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院内制剂药物走向市场还有多远,医院内部制剂

发布时间:2019-10-03 21:08编辑:身体健康浏览(138)

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    中药制剂的历史源远流长,一些古老的制剂技术至今仍在沿用。医疗机构中药制剂是以临床应用效果良好的中药处方为基础研制而成,并在院内制剂的基础上逐渐形成了一些著名的中成药。医疗机构中药制剂作为临床用药的重要组成部分,突出体现了中医药简、便、验、廉的特点,对中医学科的发展及我国制药工业的成长均起到了重要作用。但是笔者调研发现,我国目前的相关管理制度存在一些问题,主要表现在以下三个方面:

    中医院内制剂走向市场的路径,因其管理机制、医药企业积极性不足等问题,一直步履维艰。

    佛山市中医院的护士正在使用“伤科黄水”给患者敷药。资料图片

    一是医疗机构中药制剂审批困难。2001年以来,国家药品管理部门先后出台了《医疗机构制剂配制质量管理规范》、《医疗机构制剂许可证验收标准》、《医疗机构制剂注册管理办法》等系列文件,对制剂室的生产标准、面积、设施等按GMP规范进行管理,对院内制剂的临床前研究、使用量及注册申报等都做出了严格规定。其出发点是规范医疗机构中药制剂,但相对于中医临床用药的特点和医院中药制剂的实际应用及科研情况,笔者认为,一些条款要求过高。审批开发一个院内中药制剂,几乎与审批一个西医新药过程相同,研制周期长,难度大,开发成本很高。

    2015年12月的一个早上,住在北京市五棵松附近的张奇就坐上了开往中国中医科学院广安门医院(以下简称广安门医院)方向的公交车,他要去购买广安门医院自制的玉红膏。

    所谓院内制剂,是指医院自家研制的药剂,在一些中医院比较常见。由于院内制剂是在一些传统药方的基础研制而成,虽然经过临床的长期检验证明有疗效,却因为没有“国药准字号”,所以只能在医院内凭处方使用,不能流向市场。

    据了解,目前只在个别大医院有为数不多的几个中药制剂品种在申报审批。许多疗效确切、安全有效的中药制剂,已经在临床用了几十年,却因为不符合相关规定,需要重新申报。但重新申报手续繁琐,对于医疗机构来说费用昂贵,难以负担,导致一些受临床欢迎的中药制剂品种和数量迅速减少,并出现中药制剂“西药化”的倾向。

    张奇并非病人,而是做北京各大医院院内制剂的代购生意者。那些医院售价只有几元钱的院内制剂,一转手就可以卖到几十元,甚至上百元,利润丰厚。如广安门医院对术后愈合效果显著的院内制剂玉红膏,医院售价为7.3元,而张奇却能以30~50元不等的价格卖给全国各地的“客户”,赚取数倍的差价。

    虽然市面上买不到,但因其物美价廉,有些患者想方设法到医院购买。以佛山市中医院为例,经常有患者到骨科门诊要求医生帮忙开“伤科黄水”、“清香止痛乳膏”等院内制剂的处方,一次性就购买10瓶、10盒上述院内制剂,用来当作跌打损伤、消炎止痛的家庭备用药。

    二是价格过低影响医院研制和申报的积极性。相关部门对医疗机构中药制剂制定价格时,预留的利润空间过小,而现行的医疗机构中药制剂价格核算报批于1997年,至今已近20年,其间饮片、包材、耗材价格都一涨再涨,而中药制剂的价格却仍“原地踏步”。如北京中医院治疗银屑病的外用药芩柏膏,每支仅售1.6元。不少医院的中药制剂都是微利甚至赔本,严重影响了医院研制和申报院内中药制剂的积极性。

    尽管某些药品广受欢迎,但总体来说,院内制剂面临着生存困境。

    不过,这样的局面将得到改变。近日,广东省启动“2015年中医药强省建设专项资金――医院中药制剂开发项目”,省财政用3000万元支持院内制剂发展,这意味着一些入选的院内制剂将被开发成新药进入市场流通。然而,有业内人士指出,院内制剂走向市场必须获得“国药准字号”,其申报过程与开发新药无异,需要大量的时间来做药效学、毒理实验和临床试验,在此过程需要投入大量的资金,凭医院一己之力难以承担。

    三是知识产权保护措施不完善。按照我国现有的知识产权保护法规,如果把院内中药制剂开发成上市新药,那么过了保护期药品处方就要公开。然而由于中药复方的特点,换掉其中的一味甚至是几味药,都不会明显影响药物的疗效,所以公开处方就意味着中医院的这点核心竞争力就会丧失。但是如果不把院内中药制剂开发成新药,现有的知识产权保护法规在院内制剂这一块又存在空白,院内中药制剂无法得到知识产权的保护。

    首都医科大学附属北京中医医院(以下简称北京中医院)副院长王国玮在接受记者采访时表示,目前越来越多疗效显著的院内制剂面临着停产的风险。以北京中医院为例,其192种院内制剂中,常用的仅有80多种。

    困境

    针对上述问题,笔者建议:

    更为严重的是,随着院内制剂管理制度的变革,新制剂的研发程序越来越复杂,成本越来越高,时间周期越来越长,因而医院的研发积极性也越来越低。

    投入大销量少无法批量生产

    第一,对医疗机构中药制剂实行分类管理,对不含限制使用饮片的传统类型中药制剂实行审批备案管理;对含限制使用饮片的传统类型中药制剂和非传统类型中药制剂实行审批注册管理。对传统剂型的中药制剂,免做药理、毒理等研究;对针剂、眼内滴剂等特殊制剂仍可要求做药理、毒理研究;对临床的病例观察,可采取回顾性病例总结。降低中医院和社区医院院内中药制剂的审批检验收费标准。实行医疗机构中药制剂室等级管理,不同等级限制生产不同类型的中药制剂,鼓励建立区域性的医疗机构中药制剂生产、加工中心。

    囿于政策限制,院内制剂无法在市场上直接销售。要想走出医院,必须进行产业化生产。而其走向市场的路径,也因为管理机制、医药企业的积极性不足等问题而步履维艰。

    佛山的中医中药久负盛名,创建于1956年的佛山市中医院是一所集医、教、研及康复于一体的大型三级甲等中医医院,首任院长李广海是出名的骨伤科圣手,在行医之时也努力钻研制药,先后研制了“李广海跌打酒”、“李广海跌打丸”等药品,因此,院内制剂也是佛山市中医院的特色之一,该院自产的“伤科黄水”、“陈渭良伤科油”、“清香止痛乳膏”等独家药油、药膏,常被患者像购买“黄道益”活络油一样,买来送人或放在家中备用。然而,这些享有盛名的院内制剂却不能在市面上流通。佛山市中医院制剂中心的负责人解释说,市面上流通的普通药品都是经过国家药监局批文生产,而院内制剂则主要由使用医院取得省内批文生产,没有“国药准字号”,所以只供本医院使用,有需要的患者,只能找相熟的医生帮忙开处方才能在医院里购买。因此,院内制剂都面临着销路单一、批量少等问题,不利于规模化生产和降低成本。

    第二,建议对医疗机构中药制剂的利润适当放开,起码应允许中药制剂按中成药的利润加成。应允许中医院的制剂室为患者小批量单独加工传统的中药制剂。可借鉴历史上(宋代惠民局、和剂局)的成功经验,由政府出资创办中药制剂单位,同时将医疗机构中药制剂列入医疗保障范畴,缓解当前看病难、药价虚高等医疗难题,利国利民。

    规模萎缩

    不过,医院在生产院内制剂方面的投入却不小。佛山市中医院在南海丹灶拥有一家大型的制剂中心,去年的产值约6700万元。目前该院共有169个院内制剂,但最近3年内只开发了6个新的制剂。究其原因,是近几年来国家对院内制剂室的管理要求日趋严格,目前医院中药制剂的注册管理,基本上参照上市药品的标准。申报院内制剂不但需要提供制剂的配制工艺和质量标准研究结果,还要提供包装材料的稳定性、药效学及急毒长毒试验资料和临床研究试验结果,其申报的资料有17份之多。

    第三,建议完善知识产权专利制度,保护医疗机构院内制剂的知识产权。

    2005年以前,中国院内制剂一直保持着较高的发展速度。

    “我院现有的160多个制剂品种,按照现行的注册标准进行质量标准提高,每个品种投入费用约为2万元,总额超过300多万元。”上述负责人指出,医疗机构的中药制剂按照上述程序和标准进行申报和开发,资金压力很大。而且整个研发和注册的周期长达四、五年,投入的资金少则十几万,多则数十万。许多医院迫于资金方面的压力,只能放弃医院制剂的申报和生产。虽然有些制剂的开发不一定需要提供临床试验数据。但前提是该新制剂的制备是利用传统工艺,而且处方在临床上应用5年以上。如果想要尝试采用先进的工艺及新型的辅料等制药新技术,则需要进行严格的药效学、毒理实验、临床实验,这三大方面的实验需要花很多的人力及资金投入,医院往往由于制剂新技术研发门槛要求太高,花费投入太大,而放弃对医院制剂新技术的投入。

    第四,鼓励充分挖掘、发现民间中医药的精髓,对民间名老中医使用的中医验方,可引导其与有条件生产院内制剂的中医院联合开发、申报院内制剂。鼓励医疗机构中药制剂在一定范围的医疗机构之间调剂使用,根据制剂类型和制剂室等级确定调剂范围。

    上个世纪50年代,新中国百废待兴,制药工业十分落后,药品的生产和供应远远无法满足需求。因此,国家鼓励各医院根据临床需求,自行研发调制医院内部使用的药物。就剂型而言,中药院内制剂以传统的膏、丸、散、剂为主。而西药的院内制剂则以油、膏等外用制剂为主。

    因此,目前不少医院都已经取消了院内制剂室,有的甚至取消院内制剂的使用。以佛山为例,佛山市第一、第二人民医院都只保留极少量院内制剂,南海区中医院(广东省中西医结合医院)仍有22个品种的院内制剂在使用,但上述医院的院内制剂基本上都是委托其他医院制剂室生产。

    温建民

    广安门医院药剂科主任王丽霞告诉记者,“这一政策,在当时极大地促进了院内制剂的大发展,在制药工业水平低下的时代,成为一个有益的补充。”

    变局

    (作者为全国政协委员、中国中医科学院望京医院骨科主任)

    到了上世纪八九十年代,经过30多年的积累,院内制剂蓬勃发展。很多医院纷纷建成了自己的制剂室,积极研制、生产院内制剂。很多大医院的“明星”制剂便是在这一时期形成。

    政府投入专项资金资助院内制剂

    广安门医院目前有批准文号的107种院内制剂中,90%以上研发于这一时期。北京中医院目前在注册的192种院内制剂中,大部分都是在这一时期用于临床。

    若是将院内制剂开发成新药,则必须要按照新药的规范化要求来走流程,其申报的资料比院内制剂更加细化,而且有些研发过程需要在有资质认证的药品研究机构进行。例如药品的生产需要在取得GMP认证的药厂进行试制,药品工艺及质量标准的制定研究的参数需要更多更精准,药品的药效学及毒理实验要求在有资质的研究机构进行,研究的内容更细更规范,因为取得“国药准字号”的药品需要进行规范化的临床实验。

    这些院内制剂大多来自于古方或临床经验丰富的医生的经验方。它们经过长时间的临床检验,药效显著。

    佛山市中医院的相关负责人指出,虽然目前该院的制剂中心规模堪比一家中型药厂,但只取得医疗机构制剂生产许可证,不能承担上市新药的生产。因此,院内制剂想要变成新药走向市场,凭医院一家之力难以完成,不但需要投入大量的时间,其高额的研发经费也是一家医院难以承担的。

    以上述张奇代购的玉红膏为例,便是广安门医院的制剂,对伤口有极强的修复能力,治疗术后愈合效果显著。委托张奇进行代购的,就是在解放军307医院做了手术的患者,在其主治医师的推荐下欲购买这一药品。“其他医院的医生常常会推荐术后的病人使用我们的玉红膏,就是因为它确实效果很好。”王丽霞说。

    可喜的是,这种困局将很快得到改善。近日,广东省启动“2015年中医药强省建设专项资金――医院中药制剂开发项目”,省财政用3000万元支持院内制剂发展。计划扶持本省10个经临床反复实践、疗效确切,并具有重要研究价值的专科特色中药制剂。

    归翘栓也是广安门医院的院内制剂,它对治疗女性盆腔炎的效果极佳。据王丽霞介绍,如果这款药停止供应,就会不断有患者往医院打电话要求恢复生产,甚至有些患者会通过北京市的市长热线,希望市政府出面督促医院恢复供应。

    与以往资金扶持不同,这一次广东省中医药局明确并细化了资金用途及目标。在广东省《医院中药制剂开发项目实施方案》中明确提出,“进行剂型合理性和制备工艺的研究,建立符合中药特点的质量标准,并依据国家食品药品监督管理总局中药新药注册申报的要求,开展基于医院中药制剂的新药开发工作。”“项目实施期内,须获得中药新药申报临床试验研究批件注册受理号,申请相关专利,取得省级以上科研立项3项,并在中文核心期刊发表研究论文10篇以上。”这意味着该项目扶持的院内制剂目的是使其通过国家审批,获得“国药准字号”成为新药在市面上流通。

    虽然目前还没有具体的研究数据表明这些院内制剂的具体药性,但医生和患者的感受却是最真实的疗效。

    广东省内的24家三甲中医院58个品种进行了前期申报,根据临床应用和市场前景,通过专家评审方式,最终确定了广东省中医院的银屑灵片、广州中医药大学第一附属医院的肺康颗粒等10个中标品种。佛山市中医院的“伤科黄水”和“骨宝口服液”两个研究项目入围最后的答辩评审,最终只有“伤科黄水”成功入选,获得300万元的资金支持。

    但是,这些疗效显著的院内制剂,在2005年以后却面临着规模萎缩、生存困难的情境。

    “伤科黄水”是佛山市中医院骨伤科的品牌用药,研制于上世纪50年代末,享有“镇院之宝”的美誉。其具有活血化瘀、消肿止痛、祛腐生新的功效,在治疗软组织损伤和创伤感染中具有它突出的优势,用于跌打损伤,对软组织损伤、开发性和闭合性创伤等都具有非常好的疗效。2014年,超过10万人次使用过该院的“伤科黄水”,但作为院内制剂,该药不得在市面流通。

    2005年8月,国家食品药品监督管理局颁布实施《医疗机构制剂注册管理办法》等规范文件,院内制剂的申报注册和配制生产门槛不断提高,医院的投入也随之不断增加。

    “我们计划将‘伤科黄水’开发成上市产品,现正按照新药申报的要求开展临床前实验研究。”佛山市中医院制剂中心主任李怀国说,有了专项资金后,该院将加快推进药品临床前研究。通过与企业和科研单位的合作进行产品工艺改进、质量标准提升等深度开发,利用企业的资源和优势促进临床科研成果产业化,争取在新药研发上市方面取得突破。

    王丽霞告诉本刊记者,一个制剂品种从申报到批准生产至少需要3~5年的时间,程序多、要求高、费用贵。“研制注册一款新制剂的成本已经从最初的数万元,上涨到前些年的30多万元,现在这个数字已经增加到了300万元,大部分医院已无力承担,只得减少申报和生产。”

    这导致院内制剂的研发种类急剧下降。王丽霞说,近5年来,广安门医院获得生产批件的新院内制剂仅有3个。王国玮则表示,近几年北京中医院没有研发任何新的院内制剂。

    同时,原有的院内制剂种类也在不断减少。北京食品药品监督管理局官方网站上公布的数据显示,目前北京市在登记的院内制剂品种共有3449种,包括化学制剂和中药制剂。而在其鼎盛时期,这一数字超过7000。其数量下降率超过了50%。

    即便如此,目前正常生产、经常使用的院内制剂数量也要远远低于3449种。如北京中医院有批准文号的院内制剂192种,其中常用制剂的数量83种,仅占总量的43%。

    这是院内制剂发展的缩影。“医院的研发生产积极性越来越小,院内制剂的规模也在不断萎缩,这是一个不争的事实。”王国玮对此颇为担忧。

    30年不变的价格

    尽管院内制剂的申报注册和调制生产的成本在不断增加,但大部分原有种类的售价,还保持着上世纪八九十年代的水平。

    以广安门医院为例,目前该院销售量排名前十位的院内制剂,零售单价都低于实际成本。如玉红膏,目前院内售价为7.3元每盒。但是,2012~2014年这3年间,玉红膏的平均生产成本已达11.61元。也就是说,医院每卖出一盒玉红膏就要贴进去4.31元。而每瓶售价121.2元的肺瘤平膏,实际成本为211.76元,比售价高出90.47元。

    在北京中医院,这样的情况同样存在。据王国玮介绍,北京中医院83种常用的院内制剂中,大部分药几乎都还维持着上世纪八九十年代的售价,每一种药都在赔钱。“医院每年要为此贴进去300万~500万元。”

    这是由院内制剂的定价机制决定的。

    尽管2009年11月后,随着国务院《改革药品和医疗服务价格形成机制的意见》的颁布实施,逐步放开了药品由政府定价的限制,药品生产单位的自主定价权逐步扩大。但是,在院内制剂的定价上,依然执行着上世纪90年代的管理方法,因此便延续着那一时期的价格水平。当时,国家按照“保本微利”的原则,规定医院在原材料成本和人工成本的基础上,上浮15%作为制剂的销售价格。

    此外,价格还受制于医保。很多医院临床效果好、用量大的院内制剂都在医保用药目录上。因此,这些药只能按照最初入医保时的价格售卖,医院无权在价格上作任何的调整。

    “我们也想过申报之后,把价格调上去一些,但不知道找哪个部门申报,也没有人接受我们的申请。”王国玮无奈地说。

    如此一来,价格倒挂的现象便在所难免。

    北京中医院形成于上世纪80年代的院内制剂芙蓉膏,当时的成本为1.4元左右,上浮15%的售价为1.6元。直到2014年,芙蓉膏的售价仍然是1.6元每盒。但是,30多年后的今天,原材料和人工成本早已比当年翻了几番,这款制剂的成本已经上涨到了8.42元每盒。

    “为了保证制剂能够顺利实现再生产,从2015年开始,我们把销售价格在5元以下的部分院内制剂剔除出了医保用药的范围。”王国玮说,这样便可以调价。

    芙蓉膏的价格目前调整到了9.69元每盒。

    “虽然也可以更换医保用药的目录,但还是怕好的院内制剂大面积退出医保用药目录,会引发患者对医保政策的不满。”王丽霞解释说,为了大局,医院只能赔钱硬撑。

    因此,王国玮认为,医院局部调整医保用药目录不是解决问题的关键,国家还需要尽快出台更合理的院内制剂价格调整方案。

    不断升级的标准

    在院内制剂规模不断萎缩,价格30年不变的同时,院内制剂的申报注册、管理和调制生产的标准却不断升级。

    上世纪80年代,院内制剂的流程管理相对宽松。“一款院内制剂想要获得批准文号,需要由行医经验丰富的医生提出制剂调制申请,然后由医院的医务处进行备案,申请人能够说明制剂的处方来源,证明制剂的检验规程和工艺质量标准无误,上报北京药品监管部门进行备案即可。”王丽霞介绍说。

    而2005年以后,随着《医疗机构制剂注册管理办法》《医疗机构制剂配制质量管理规范》《医疗机构制剂许可证验收标准》等规范文件的先后出台,院内制剂的管理逐渐严格,申报和调制生产的标准不断升级。

    如《医疗机构制剂配制质量管理规范》对院内制剂室的面积、设施等作出了更严格的要求。现在甚至要求医院参照药厂的GMP标准建设或改造制剂室,最终达到GPP标准。

    同时院内制剂的注册管理也参照药品来制定,由最初的备案注册,变成了现在的临床前基础研究,包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等。然后才能提出院内制剂的注册申请,各项材料审定合规,发给《医疗机构制剂临床研究批件》。之后,医院可按照《药物临床试验质量管理规范》进行临床研究。最后,由医院提交临床研究总结资料,药品监督管理部门进行技术审评,符合规定的,核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号,同时报国家食品药品监督管理局备案。

    “这已经跟新药的注册流程几乎完全一样了。”王国玮说。

    2015年1月,国家食品药品监督管理总局发布《医疗机构制剂注册管理办法﹙征求意见稿)》,虽然在院内制剂的申报审批上,将有效期由3年延长到了5年,但申报程序依然复杂。而且再次重申院内制剂不得在市场上销售或者变相销售。

    在王国玮看来,虽然规范管理、提高标准是必须的,但中药的院内制剂属于中药处方权的一种延伸,绝大多数属复方组成,单纯依靠一家医院的力量,很难以现代西方医学理论解释清楚其药理、活性成分、有效成分等。

    “因此,让医院进行临床前的药理、毒理等基础性研究,大多数医院,尤其是中医医院是不可能完成的。”王国玮告诉本刊记者。

    “我们希望管理部门能考虑院内制剂的实际情况,适当放宽申报与审批程序。对传统的中药制剂,免作药理、毒理等基础研究。同时适当降低制剂室的建设验收标准。”王丽霞说。

    产业化动力不足

    随着中国制药工业的发展,走出医院,进行工业化生产,应该是院内制剂最好的出路和选择,也是解决其生存困境最好的方法。

    历史上,也确实有一些疗效显著的院内制剂,通过产业化生产,最终成为了享誉国内外的成药,如三九胃泰冲剂、丹参滴丸等。但现实却是,大量的院内制剂仍然被禁锢在医院之内。

    尽管产业化能使院内制剂走出目前规模萎缩、价格倒挂、生存困难的危局,同时也能通过专利转让和专利入股增加医院收入,但很多医院对此并不积极。

    一方面是因为现存的大部分院内制剂形成于上世纪八九十年代,由于历史原因,这些制剂大部分缺乏明晰的专利所有人。因此,医院很难在这方面有所作为。另一方面则是医院普遍认为目前院内制剂专利转让的费用过低。

    而药品生产企业从自身利益角度考量,对于收购院内制剂专利,在此基础上进行新药研发也并不热情。

    华润三九医药股份有限公司在接受记者采访时表示,企业进行新药研发需要从安全有效、稳定可控、资源保障、成本合理、利润空间充裕的角度进行考量。

    “每款新药开发前,企业都要充分考虑它是否能解决现有产品解决不了的临床问题,而且要考虑这一治疗方向是否适合于普通大众。这关系到新药的市场前景问题。” 华润三九在给本刊的书面回复中称。而很多院内制剂本身就属于小品种药,治疗方向偏窄。

    从安全角度来说,企业还要看药品质量是否可控,标准是否可执行,不良反应是否能够控制在合理的范围之内等。而许多院内制剂药味较多,有的甚至包含几十种药,质量控制困难。有的院内制剂方中,可能还包含一些资源濒临枯竭的药材,这也增加了企业开发的难度。

    神威药业有限公司副总裁陈钟在接受记者采访时则表示,企业在购买院内制剂上的积极性不高,主要是由于中药的院内制剂大多都来源于古方的加减方和老中医的经验方,虽然临床有效,但基础研究薄弱,且其用药的临床纪录也很少按照GCP的标准要求进行。企业在院内制剂的基础上进行新药开发,成本并没有降低,反而因为要支付专利转让费而增加了成本。

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